Tras la firma de los Pactos Lateranenses, en 1929, Pío XI encargó a Guillermo Marconi la construcción de una estación de radio dentro del nuevo Estado Vaticano, y para dirigirla designó al jesuita Giuseppe Gianfranceschi, físico y matemático. El 12 de febrero de 1931 Pío XI inauguró las instalaciones con un discurso en latín que suscitó gran emoción en todo el mundo. Entre las primeras transmisiones experimentales estuvo el “Scientiarum Nuncius Radiophonicus”, un resumen de la actividad de la Academia Pontificia de las Ciencias. Dos años después tuvo lugar la inauguración de la estación de radio de ondas cortas.
El 9 de febrero de 1939 fallece Pío XI y Radio Vaticano se encarga de transmitir el cónclave y la posterior ceremonia de coronación de Pío XII con comentarios en 9 lenguas. Se habilitaron nuevas oficinas y estudios en el Palacete León XIII, hasta 1936 sede del Observatorio Astronómico Vaticano.
Con el estallido de la guerra, en septiembre de 1939, la Radio constituyó un medio precioso de información libre no obstante la censura y los obstáculos. Goebbels juró que la silenciaría; los miembros de la resistencia francesa transcribían sus transmisiones y las distribuían clandestinamente.

La radio contaba con un equipo de redacción formado por sacerdotes jesuitas y transmitía en 9 lenguas.
En enero del 40 nació la Oficina de Informaciones, que hacía llamamientos para encontrar a civiles y militares desaparecidos y transmitía mensajes de las familias a los prisioneros: desde 1940 a 1946 fueron enviados 1.240.728 mensajes, equivalentes a 12.105 horas de transmisión. Con el cese de las hostilidades las transmisiones de Radio Vaticano se fueron enriqueciendo con otros idiomas: comenzaban a ser necesarios transmisores más potentes y una red de antenas direccionales.
En 1954 empezó la obra de construcción de un centro transmisor en Santa María de Galeria, que Pío XII inauguró el 27 de octubre de 1957.

En 1958, año de la elección de Juan XXIII, se instalaron más estudios y oficinas en el que fuera Museo Petriano, para estar a la altura de la constante evolución y desarrollo de la Radio que dedicó a los trabajos del Concilio Ecuménico Vaticano más de tres mil horas de transmisión en 30 lenguas.

El año 1963 fue la elección de Pablo VI, quien con su peregrinación a Tierra Santa, el mes de enero de 1964, inauguró la serie de viajes papales. Un nuevo compromiso para los periodistas y técnicos de la Radio, enviados especiales en el séquito del Pontífice. En 1971 en ocasión del 40 aniversario de la emisora los directivos de la radio son recibidos en audiencia por el Papa.
El 29 de enero de 1970 el cardenal Villot, secretario de Estado, inauguró en el Palazzo Pio la nueva sede de la Radio, que ya entonces transmitía 19-20 horas al día en 32 lenguas distintas y disponía de un conjunto de transmisores de más de 1.000 Kw. El personal estaba constituido por 260 personas de 38 países distintos.
En el 1978, tras el brevísimo pontificado de Juan Pablo I, es elegido Juan Pablo II, que poco después visitò la sede de Palazzo Pio.
El Papa de las grandes peregrinaciones apostólicas en Italia y al extranjero, el Papa que cada primer sábado del mes ha rezado el Rosario en directo, en unión espiritual con todo el mundo. Con él la radio ha celebrado la meta del sexagésimo aniversario, y con esta ocasión Juan Pablo II ha visitado el Centro transmisor de Santa María di Galeria.
El 19 de avril 2005 el cardenal Ratzinger fue elegido Papa Benedicto XVI, y el 3 de marzo 2006 visitò Radiovaticano.
Hoy se han sobrepasado las 67 horas de transmisión al día en 5 canales, en 40 lenguas, con un equipo de más de 400 personas de todo el mundo, la mayoría laicos, un microcosmos políglota al servicio del Papa y de la Iglesia Universal.